分類: 最新資訊 禮儀詞典 編輯 : 禮儀知識(shí) 發(fā)布 : 12-09

閱讀 :505

撰文丨王聰編輯丨王多魚排版丨水成文剛剛，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）做出了一項(xiàng)真正具有歷史意義的決定——批準(zhǔn)了Casgevy上市，這是一款基于CRISPR技術(shù)的開創(chuàng)性基因編輯療法，用于治療12歲及以上伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者。值得一提的是，CRISPR基因編輯，是一項(xiàng)只有10年歷史的新技術(shù)，而此次獲批的療法卻是用在了治療近75年前被萊納斯·鮑林（Linus Pauling）稱為“第一種分子疾病”的遺傳疾病——鐮狀細(xì)胞病（SCD）。此次FDA的批準(zhǔn)，是在英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）批準(zhǔn)Casgevy兩周后作出的。該療法是由諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、CRISPR 基因編輯先驅(qū)Emmanulle Charpentier創(chuàng)立的CRISPR Therapeutics公司于2018年啟動(dòng)，此后與Vertex Pharmaceuticals合作推進(jìn)。鐮狀細(xì)胞病每?jī)煞昼姡陀幸幻加戌牋罴?xì)胞病（SCD）的嬰兒出生，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由表達(dá)β-珠蛋白的HBB基因的 A·T-to-T·A 點(diǎn)突變引起，突變導(dǎo)致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替換成纈氨酸，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常，呈現(xiàn)鐮刀型，因此也叫做鐮刀狀細(xì)胞貧血癥。據(jù)推測(cè)，這一突變最初出現(xiàn)在大約7000年前的撒哈拉以南的非洲地區(qū)。鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者會(huì)出現(xiàn)包括貧血、嚴(yán)重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。異基因造血干細(xì)胞移植 （骨髓移植） 是目前唯一被FDA批準(zhǔn)的治療這種遺傳疾病的方法，然而，骨髓移植費(fèi)用巨大、配型極其困難，因此，絕大多數(shù)患者只能依賴頻繁輸血維持生命，不僅給家庭帶來(lái)極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者的生活質(zhì)量也很低。120年來(lái)，對(duì)鐮狀細(xì)胞病（SCD）的研究標(biāo)志著生物醫(yī)學(xué)進(jìn)步的最前沿。1910年，芝加哥的一名內(nèi)科醫(yī)生James Herrick發(fā)表了一篇病例報(bào)告，描述了他在1904年治療一名年輕黑人小伙時(shí)發(fā)現(xiàn)他有著不同尋常的“奇特的細(xì)長(zhǎng)鐮刀狀”紅細(xì)胞的存在。直到1922年，約翰霍普金斯大學(xué)的住院醫(yī)師Verne Mason才創(chuàng)造了“鐮狀細(xì)胞貧血”這個(gè)術(shù)語(yǔ)。James Herrick醫(yī)生1989年，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》 （JAMA） 發(fā)表了一篇文章，確認(rèn)了當(dāng)年這個(gè)首次被報(bào)道鐮狀細(xì)胞病患者名為Walter Clement Noel，他于1884年出生于加勒比海島國(guó)格林納達(dá)的一個(gè)富裕黑人家庭，1904年，他在完成本科學(xué)歷后來(lái)到芝加哥的一個(gè)牙科學(xué)校學(xué)習(xí)，在當(dāng)年11月，他因呼吸系統(tǒng)疾病 （鐮狀細(xì)胞病的常見并發(fā)癥） 前往醫(yī)院治療，醫(yī)院的實(shí)習(xí)生Ernest Irons發(fā)現(xiàn)了在血液檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了他奇怪的紅細(xì)胞，并于主治醫(yī)生James Herrick討論了這一情況。1907年，Walter Clement Noel回到了家鄉(xiāng)并開設(shè)了自己的牙科診所，1916年，年僅32歲的他去世。他可能并不知道自己是歷史上首個(gè)被醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記錄的“鐮狀細(xì)胞病”患者。1948年，兒科醫(yī)生Janet Watson觀察到，當(dāng)患者的胎兒血紅蛋白關(guān)閉時(shí)，鐮狀細(xì)胞的出現(xiàn)增加，這一發(fā)現(xiàn)為此次獲批的Casgevy療法所使用的上調(diào)血紅蛋白的策略奠定了基礎(chǔ)。1949年，萊納斯·鮑林（Linus Pauling） 證明了鐮狀細(xì)胞病 （SCD） 是一種隱性遺傳病，是由血紅蛋白的改變引起，這也是人類確定的第一個(gè)分子病。萊納斯·鮑林1956年， 卡文迪許實(shí)驗(yàn)室 的Vernon Ingram博士進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn)了β-珠蛋白中的一個(gè)氨基酸替代導(dǎo)致了鐮狀細(xì)胞病（SCD） 。大約同一時(shí)期 ，Anthony Allison博士在東非進(jìn)行的流行病學(xué)研究證明，鐮狀細(xì)胞病（SCD）的發(fā)病率與瘧疾的發(fā)生率一致，這解釋了為什么非洲鐮狀細(xì)胞病一直如此盛行。1970年代，簡(jiǎn)悅威和Andree Dozy首次進(jìn)行了鐮狀細(xì)胞病（SCD）的產(chǎn)前DNA診斷。2008年，哈佛醫(yī)學(xué)院的Vijay Sankaran博士在Science期刊發(fā)表論文，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了BCL11A是胎兒血紅蛋白（HbF）水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。該論文指出，作為參與γ-珠蛋白表達(dá)沉默的階段特異性組分，BCL11A是鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血中HbF再激活的新的治療靶點(diǎn)。盡管取得了一系列科學(xué)里程碑，但鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者的治療卻沒有得到實(shí)質(zhì)性改善。直到2012年CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)。治療原理及臨床試驗(yàn)結(jié)果BCL11A是一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制紅系細(xì)胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白表達(dá)。因此，靶向抑制BCL11A在理論上可以重新激活γ-珠蛋白表達(dá)，從而治療地中海貧血癥和鐮狀細(xì)胞病。2019年7月，鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者Victoria Gray成為第一個(gè)接受 Casgevy 療法的人，研究團(tuán)隊(duì)從患者提取了 CD34+ 造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，然后通過電穿孔導(dǎo)入特異性靶向BCL11A增強(qiáng)子的 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)。檢測(cè)結(jié)果表明該位點(diǎn)的等位基因約有80％被編輯，循環(huán)血液中表達(dá)胎兒血紅蛋白HbF的細(xì)胞占比達(dá)到99%，且沒有脫靶編輯的跡象。該臨床數(shù)據(jù)于2020年12月5日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布。Victoria Gray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治療的鐮狀細(xì)胞病患者如今，Victoria Gray非常健康，不再有疼痛發(fā)作，也不需要再輸血和住院。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布后， ”基因組編輯”一詞的創(chuàng)造者Fyodor Urnov博士盛贊了這一突破，他還建議將Victoria Gray的名字加入“生物醫(yī)學(xué)史上的萬(wàn)神殿”，這一名單包括James Phipps（第一個(gè)接種牛痘疫苗的人） 、Albert Alexander（第一個(gè)使用青霉素的人） 、Louise Brown（第一個(gè)試管嬰兒） 和Emily Whitehead（第一個(gè)接受CAR-T細(xì)胞治療的人） 。目前，已有45名鐮狀細(xì)胞病患者接受了Casgevy療法的治療，其中有29人的治療時(shí)間足以得到中期結(jié)果，這29人中有28人在治療后至少一年內(nèi)緩解了疼痛發(fā)作。還有54名嚴(yán)重地中海貧血患者接受了Casgevy療法的治療，其中有42人的治療時(shí)間足以得到中期結(jié)果，這42人中有39人在治療后至少一年內(nèi)不再需要輸血，其余3人對(duì)輸血的需求減少了70%以上 。幾周前，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)會(huì)議召集了一個(gè)專家小組，討論的不是Casgevy療法的臨床效果，而是脫靶編輯的問題，脫靶編輯是CRISPR-Cas9技術(shù)面臨的一個(gè)重要障礙。但從該療法似乎滿足了專家組對(duì)脫靶編輯問題的大部分擔(dān)憂。前路依然漫長(zhǎng)一方面，基于CRISPR基因編輯技術(shù)的基因療法去的了驚人的進(jìn)展，此次獲得FDA批準(zhǔn)是一個(gè)真正意義上的里程碑時(shí)刻。但如何開發(fā)出常規(guī)、可擴(kuò)展、安全、價(jià)格合理且負(fù)擔(dān)得起的基因編輯療法，成為下一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。據(jù)悉，該療法的定價(jià)高達(dá)220萬(wàn)美元。如此高昂的售價(jià)，如何讓世界各地，尤其是非洲地區(qū)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者獲益，是個(gè)值得思考的問題。諾獎(jiǎng)得主、CRISPR基因編輯先驅(qū)Jennifer Doudna教授曾表示，一次性體內(nèi)注射、無(wú)需體外操作和骨髓移植的基因編輯療法，終將成為可能。Casgevy療法的獲批，并不是旅程的終點(diǎn)，而是一個(gè)期待已久的開始。參考資料：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031054https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/fda-approves-casgevy-the-first-crispr-therapy-for-sickle-cell-disease/

下一篇:AMD推出重磅AI芯片挑戰(zhàn)英偉達(dá)股價(jià)大漲近10% 下一篇 【方向鍵 ( → )下一篇】

上一篇:安置房才剛住一年，多人家中客廳卻塌陷？當(dāng)?shù)亟值擂k回應(yīng) 上一篇 【方向鍵 ( ← )上一篇】